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... 撰寫 | 韓晶巖（北京大學醫學部中西醫結合學系 北京大學醫學部中西醫結合研究院） 新冠肺炎重癥的發熱、咳喘、呼吸困難、氧分壓降低、氧飽和度降低、CT有滲出性變化等與肺間質水腫相關。危重癥的大面積肺水腫、血壓降低、呼吸衰竭等與休克脫證相關。 內毒素引起的肺微循環障礙、肺微血管滲出的血漿白蛋白和水停留於肺微血管和肺泡之間，可形成肺間質水腫。內毒素引起的全身微循環障礙、經由微血管滲出的血漿白蛋白和水增多，循環血容量降低，形成休克脫證。內毒素引起的肺微血管滲出，導致的肺間水腫，以及引起全身微循環障礙、微血管滲出導致的休克脫證，缺少有效治療方法，其病死率超過40%。 麻杏石甘湯是由麻黃、杏仁、石膏、甘草組成的複方中藥製劑，首載於《傷寒論》，用於治療肺熱壅盛證。明清時期的溫病學家將其用於溫病的氣分證，見高熱、咳、呼吸困難的治療，在臨床上治療呼吸道感染性疾病的發熱、呼吸困難有明顯的臨床優勢。 生脈散是由人參、麥冬、五味組成的方劑，有補氣固脫，生津復脈的作用，首載於金代的《內傷外感辨惑論》，數百年來用於救治休克脫證。注射用益氣復脈（凍干）是生脈散經現代工藝製作的注射用凍乾粉針製劑，是經國家食品藥品監督局於2006年批準上市（國藥準字Z20060463）的注射劑，用於心衰的治療，在臨床上治療感染性休克也有明顯的療效。 近年來，麻杏石甘湯改善內毒素引起的肺間質水腫的機理，注射用益氣復脈（凍干）改善內毒素引起的腦、肺、腸系膜微血管滲出的機理得到了證實。本文依據已經發表的論文，介紹麻杏石甘湯改善肺間質水腫、注射用益氣復脈（凍干）改善休克脫證的作用機理。 一、內毒素引起的肺間質水腫的病理過程 內毒素是大腸桿菌表面的脂多糖（LPS）。多種原因引起的菌群失調、腸黏膜屏障損傷時，LPS可以入血，與LPS結合蛋白（LBP）結合，並與白細胞、血管內皮細胞、肥大細胞膜上的CD14結合。內毒素引發的肺微循環障礙、白細胞粘附、炎性因子釋放、炎性細胞浸潤是發熱、咳的病理基礎，屬於熱在氣分的一種。 肺間質水腫多因肺微血管損傷，血漿白蛋白和水漏出到微血管外，停聚在肺微血管和肺泡之間形成的，中醫稱之為支飲，是痰飲的一種。LPS引起的肺微血管損傷、血漿白蛋白和水滲出到毛細血管周圍，炎性細胞浸潤，形成了肺間質水腫的時候，肺毛細血管與肺泡間的距離增大，就影響了氧氣和二氧化碳的交換，出現氧分壓降低、氧飽和度降低、二氧化碳分壓升高的血氣異常、呼吸困難、乾咳的狀態（是血漿白蛋白和水停留在肺間質內，沒有溢出肺泡內的表現）。如果肺間質內的液體漏到肺泡內，可出現多痰。痰停聚在肺泡、終末支氣管內，又加重影響了通氣障礙。 二、LPS引起的休克脫證 LPS作用於全身的微血管內皮細胞、白細胞、肥大細胞膜的TLR-4受體，使血漿白蛋白和水經由微血管漏出。同時，LPS還引起細胞線粒體呼吸鏈異常，ATP產生減少。ATP減少，可引起血管內皮細胞的細胞骨架F-actin解聚，細胞間緊密連接和粘附連接開放。LPS通過以上途徑，使血漿白蛋白和水從周身的微血管漏出，導致了血容量和血壓的降低，引發休克脫證。 休克脫證進一步進展可以導致微血管出血。LPS通過TLR-4/Src/PI3K，活化的粘著斑激酶（FAK）降解粘著於血管內皮細胞和血管基底膜之間的粘著斑，使血管內皮細胞翻轉，暴露基底膜。LPS還通過TLR-4/Src/PI3K，活化的組蛋白B，損傷血管基底膜的主要成分IV型膠原和層粘連蛋白，活化的基質金屬蛋白酶，降解細胞外基質，損傷基底膜破壞，引起微血管出血。中醫稱為熱入血分。 三、麻杏石甘湯改善LPS引起的肺間質水腫的作用及其機理 麻杏石甘湯改善LPS引起的肺間質水腫的作用體現在其抑制白細胞粘附、炎性因子釋放、炎性細胞浸潤，既清肺；抑制肺微血管滲出、肺間質水腫，即平喘兩個方面。 1、麻杏石甘湯可改善LPS引起的大鼠肺微血管的白細胞粘附、炎性因子釋放和肺組織的炎性細胞浸潤 我們用腹腔注射LPS（7.5 mg/kg，1.5 mg/ml）建立大鼠肺損傷模型。在LPS注射後6小時，已經可以觀察到大鼠肺微血管內粘附白細胞明顯增多，炎性因子釋放、中性粒細胞和單核細胞游出於肺微血管外、浸潤於肺組織，肛溫升高、心率加快、呼吸加快時，一次性灌胃給予麻杏石甘湯（2.61 g/kg。按原方、原比例的配方顆粒），在6小時後，顯著地解離了粘附在肺微血管內的白細胞（圖1）。麻杏石甘湯的後給藥，還減少了外周血、肺泡盥洗液和肺組織中的TNF-α，以及外周血中白細胞介素-1β、白細胞介素-6的含量；抑制了炎性細胞向肺組織的浸潤和肺組織的氧化應激反應；降低了肛溫、心率和呼吸頻率。 ... 圖1 麻杏石甘湯可以解離LPS引起的粘附於肺微血管上的白細胞 箭頭所指的是粘附與肺微血管上的羅達明6G標識的粘附白細胞。 白細胞與肺微血管壁的粘附、炎性因子釋放、肺組織的炎性細胞浸潤和氧化應激反應是發熱、咳等的肺熱壅盛的病理基礎。抗菌素可以殺滅細菌，但是，不能將內毒素引起的肺微血管上的粘附白細胞解離下來。我們的研究結果證實了麻杏石甘湯能將LPS引起的大鼠肺微血管內的粘附白細胞解離下來，抑制炎性因子的釋放、抑制炎性細胞的浸潤（圖2），解決了肺損傷的關鍵環節。 ... 圖2 麻杏石甘湯改善了LPS引起的肺組織炎性細胞浸潤和肺間質水腫 箭頭所指的是浸潤到肺組織中的炎性細胞。 2、麻杏石甘湯可減輕LPS引起的大鼠肺微血管血漿白蛋白的漏出和肺間質水腫 麻杏石甘湯在給藥6小時後，可以通過肺微血管的細胞間途徑、跨細胞途徑，阻斷血漿白蛋白的漏出，減輕肺間質水腫，恢復外周血氧分壓、氧飽和度和二氧化碳分壓。麻杏石甘湯不僅有清熱宣肺的作用，還有利水平喘的作用，應該推薦到新型冠狀病毒肺炎的重癥，見發熱、乾咳、呼吸困難、氧分壓降低階段，使其發揮救治作用。如果肺間質的液體已經滲漏到肺泡內，出現痰多，阻礙氣道，可以加二陳湯，或其他化痰藥，清除痰液。 四、生脈散製劑改善LPS引起的微血管滲出的作用和機理 LPS引起的全身微血管損傷，引發血漿白蛋白和水漏出，循環血容量減少的時候，就導致了休克脫證。休克還有以小動脈收縮為主，臨床表現為手足厥冷的厥證。休克脫證是因氣虛不固攝所致，用生脈散救治。以往的研究已經部分地揭示了作為生脈散製劑的注射用益氣復脈（凍干）改善LPS引起的鼠類腦、肺、腸系膜的微血管滲出和器官損傷的作用機理。 1、注射用益氣復脈（凍干）抑制LPS引起的大鼠腦微血管滲出和腦水腫的作用及其機理 我們用LPS（5 mg/kg/hr）經由大鼠的左股靜脈連續滴注90分鐘。注射用益氣復脈凍干前給藥組於LPS滴注前30分經股靜脈連續滴注給藥（160 mg/kg/hr），後給藥組在LPS滴注開始30分鐘後，經頸靜脈連續滴注給藥（160 mg/kg/hr）。注射用益氣復脈（凍干）前給藥，從LPS滴注後30分開始顯著地抑制了FITC標記的血漿白蛋白的漏出，後給藥組，從LPS滴注後60分鐘，抑制了FITC標記的血漿白蛋白的漏出（圖3）。LPS滴注後72小時，腦微血管周圍水腫增加，腦水含量增加，提示出現了腦水腫。注射用益氣復脈（凍干）的前給藥和後給藥都顯著地抑制了LPS滴注引起的大鼠腦血管周圍水腫。該結果提示，注射用益氣復脈（凍干）對LPS引起的大鼠腦微血管的血漿白蛋白漏出和腦水腫有抑制作用。 ... 圖3 注射用益氣復脈（凍干）抑制了LPS引起的大鼠血漿白蛋白漏出 圖中的白色螢光是FITC標記的血漿白蛋白。 內毒素作用於血管內皮細胞，線粒體呼吸鏈異常，ATP產生減少，就可引起血管內皮細胞縫隙連結損傷，血漿白蛋白和水漏出微血管外，中醫稱之為氣虛不固攝。注射用益氣復脈（凍干）的補氣成分Rb1，含有Rb1的配伍，以及含有Rb1的注射用益氣復脈（凍干）的前給藥和後給藥，都抑制了調控線粒體呼吸鏈複合物的異常，恢復了ATP產生，改善了腦微血管滲出的細胞間途徑，抑制了血漿白蛋白和水的漏出，發揮了補氣固攝作用。 注射用益氣復脈（凍干）、五味子醇甲、Rb1與五味子醇甲配伍的前給藥和後給藥，都可抑制LPS引起的TLR-4的高表達，Src磷酸化，血管內皮細胞的Caveolin-1的磷酸化，進而，抑制了LPS引起的血漿白蛋白和水的漏出。但是，具有補氣作用的人參皂苷Rb1在該途徑沒有發揮作用。該結果提示，具有收澀固攝作用的五味子醇甲與具有補氣固攝作用的Rb1抑制血漿白蛋白漏出的途徑不同（圖4）。 ... 圖4 注射用益氣復脈（凍干），及其主要補氣固攝成分人參皂苷Rb1、收澀固攝成分五味子醇甲改善LPS引起的微血管滲出的機理。 注射用益氣復脈（凍干）含有收澀固攝的五味子醇甲和補氣固攝的Rb1，所以，可以通過跨細胞途徑和細胞旁途徑抑制血漿白蛋白的漏出。 2、注射用益氣復脈（凍干）對LPS引起的小鼠肺損傷的改善作用 寇俊萍教授的團隊用LPS（5 mg/kg）經氣管滴注，建立的小鼠肺損傷模型，觀察了注射用益氣復脈（凍干）前給藥的作用，該研究結果提示注射用益氣復脈（凍干）前給藥對LPS引起的小鼠肺損傷和滲出有改善作用。 3、注射用益氣復脈（凍干）對LPS引起的大鼠腸系膜微血管滲出的改善作用 我們用LPS（5 mg/kg/hr）經股靜脈連續滴注建立的大鼠腸系膜微血管滲出模型，證實了注射用益氣復脈（凍干）（80 mg/kg/hr）的前給藥，可以顯著地抑制LPS引起的大鼠腸系膜細靜脈FITC標記的血漿白蛋白的漏出、抑制白細胞的粘附、血管壁過氧化物標誌物DHR的增強，抑制血管外肥大細胞的脫顆粒，抑制粒細胞粘附分子CD11b/CD18的表達。以往的基礎研究結果提示注射用益氣復脈（凍干）補氣固脫、生津復脈的作用不僅僅針對腦微血管血管，對腸系膜、肺等微血管滲出都有作用，所以，臨床上，嚴重的肺血管滲出，大面積的肺水腫、腦微血管滲出、腸微血管滲出，以及血容量減少引起的休克脫證，注射用益氣復脈（凍干）都有可能發揮作用。 小結 內毒素引起的肺間質水腫和休克脫證是重癥和危重癥的病理基礎。 肺間質水腫與內毒素引起的白細胞與肺微血管內皮細胞的相互反應（白細胞的滾動、粘附、游出）、炎性因子釋放，肺微血管滲出相關。麻杏石甘湯可以改善內毒素引起的肺間質水腫，有可能在治療新冠肺炎重癥發揮作用。 內毒素引起的休克脫證與內毒素引起的全身微血管滲出相關。生脈散製劑的注射用益氣復脈（凍干）可以抑制全身的微血管滲出，補氣收澀固脫，有可能在新冠肺炎危重癥早期，大面積肺水腫、低血壓、呼吸窘迫時，發揮救治作用。 （參考文獻：略） 【本文根據《世界科學技術—中醫藥現代化》雜誌綜合整理，已取得作者授權】 閱讀原文：https://ss0002.oss-cn-beijing.aliyuncs.com/20200218005-%E9%9F%A9%E6%99%B6%E5%B2%A9-%E4%B8%93%E9%A2%98%E8%AE%A8%E8%AE%BA_CTP.pdf

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